為規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，根據(jù)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的有關(guān)要求，5月19日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則的通告》。
附人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則的通告（2016年第87號）
本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑申請生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國際公認的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，以下簡稱BCS）起草。
一、藥物BCS分類
BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學(xué)架構(gòu)。當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡稱API）在體內(nèi)吸收速度和程度時，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性
溶解性分類根據(jù)申請生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)單次給藥的最高劑量對應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0-6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認為該藥物為高溶解性。250ml的量來源于標準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。
（二）滲透性
滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分數(shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動物、體外上皮細胞培養(yǎng)等方法）對滲透性進行分類。當(dāng)一個口服藥物采用質(zhì)量平衡測定的結(jié)果或是相對于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。
（三）溶出度
口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（0931）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達到標示量的85%以上。
口服固體常釋制劑具有非常快速溶出的定義是：在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達到標示量的85%以上。
根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：
第一類：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）
第二類：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）
第三類：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）
第四類：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）
當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對于胃排空時間快或非常快，并且具有很高的溶解度時，藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間。因此，在這種情況下，對于BCS分類1類和3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。
二、基于BCS的生物等效豁免
（一）對于BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：
1.藥物具有高溶解性；
2.藥物具有高滲透性；
3.仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。
（二）對于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：
1.藥物具有高溶解性；
2.仿制和參比制劑均具有非常快速的溶出；
3.仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。對于上市后變更的有關(guān)要求參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。
（三）對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進行體內(nèi)生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。
（四）生物等效豁免申請的其他影響因素
當(dāng)一個口服固體常釋制劑申請基于BCS分類的生物等效性豁免時，應(yīng)注意以下因素可能影響生物等效豁免：
1.輔料
BCS1類藥物：輔料有時候可能會影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和該輔料在處方中對應(yīng)的功能保持一致（比如潤滑劑）。
當(dāng)使用新的輔料，或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料，要補充提交該輔料的使用沒有影響制劑生物利用度的證明資料。可以通過將簡單的水溶液作為參比制劑來開展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會有問題。
BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應(yīng)與參比制劑相似或相同。
2.前藥（Prodrugs）
前藥的滲透性通常取決于轉(zhuǎn)化藥物的機理和（解剖學(xué)上的）部位。若藥物前體-藥物的轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在腸道膜滲透之后，則應(yīng)測定該藥物前體的滲透性。若轉(zhuǎn)化表現(xiàn)在腸道膜滲透之前，則應(yīng)測定該藥物的滲透性。藥物前體和藥物的溶出、pH溶解度數(shù)據(jù)也應(yīng)與之相關(guān)。
3.復(fù)方制劑
當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應(yīng)證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學(xué)相互作用，否則不能申請豁免。當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應(yīng)按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動力學(xué)相互作用外，還應(yīng)證明所有輔料為國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準的常釋制劑常用輔料。
4.基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用：
（1）治療范圍狹窄的藥品
受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。
（2）口腔吸收制劑
由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。
三、申請生物等效豁免應(yīng)提供的資料
（一）高溶解性的數(shù)據(jù)支持（或文獻資料）
1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成信息。
2.原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分子量，性質(zhì)（酸、堿、兩性或中性）和解離常數(shù)（pKa）。
3.測試結(jié)果（平均值、標準偏差、變異系數(shù)）以表格的形式匯總，不同pH溶液、藥物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大規(guī)格需要的介質(zhì)體積。
4.pH-溶解度的曲線圖
（二）高滲透性的數(shù)據(jù)支持（或文獻資料）
1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成。
2.人體藥物代謝動力學(xué)研究（PK），包括設(shè)計方案和PK數(shù)據(jù)對應(yīng)的方法。
3.對于直接滲透性研究方法，需要說明所用方法的適用性，包括研究方案的描述，受試者、動物和上皮細胞系的選擇標準，供體液里的藥物濃度，分析方法的描述，計算吸收程度或滲透性的方法等信息。
4.選擇的模型藥物的清單，應(yīng)包含以下數(shù)據(jù)：說明研究方法適用性的人體內(nèi)的吸收度數(shù)據(jù)（平均值、標準偏差、變異系數(shù)），每個模型藥物的滲透率值（平均值、標準偏差、變異系數(shù)），每個模型藥物的滲透性分類，并根據(jù)滲透性數(shù)據(jù)（平均值±標準偏差或95%置信區(qū)間）給吸收程度按照滲透性分類上下限和所選內(nèi)標作出標示。支持一個被測原料藥高滲透性的信息包括：被測原料藥的滲透性數(shù)據(jù)、內(nèi)標（平均值、標準偏差、變異系數(shù)）和穩(wěn)定性信息，適當(dāng)?shù)臅r候包括支持主動轉(zhuǎn)運機制的數(shù)據(jù)，以及確定被測原料藥的高滲透性的研究方法。
當(dāng)f2值≥50時，認為兩個物質(zhì)有相似的溶出特性。為了可以使用平均值，則變異系數(shù)（RSD）在第一個時間點時不應(yīng)超過20%，在其他時間點不應(yīng)超過10%。應(yīng)注意當(dāng)使用上述溶出介質(zhì)時，若仿制制劑和參比制劑均能在15分鐘內(nèi)溶出標示量的85%及以上，則不必再利用f2法比較其相似性，可認為溶出曲線相似。
