為規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，根據(jù)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的有關(guān)要求，5月19日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》。
附人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告（2016年第87號(hào)）
本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中口服固體常釋制劑申請(qǐng)生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國(guó)際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，以下簡(jiǎn)稱(chēng)BCS）起草。
一、藥物BCS分類(lèi)
BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)的一個(gè)科學(xué)架構(gòu)。當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡(jiǎn)稱(chēng)API）在體內(nèi)吸收速度和程度時(shí)，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個(gè)關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性
溶解性分類(lèi)根據(jù)申請(qǐng)生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)單次給藥的最高劑量對(duì)應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0-6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認(rèn)為該藥物為高溶解性。250ml的量來(lái)源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。
（二）滲透性
滲透性分類(lèi)與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動(dòng)物、體外上皮細(xì)胞培養(yǎng)等方法）對(duì)滲透性進(jìn)行分類(lèi)。當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說(shuō)明該藥物具有高滲透性。
（三）溶出度
口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國(guó)藥典2015版附錄通則（0931）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。
口服固體常釋制劑具有非?？焖偃艹龅亩x是：在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。
根據(jù)BCS分類(lèi)系統(tǒng)，藥品被分為以下四類(lèi)：
第一類(lèi)：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）
第二類(lèi)：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）
第三類(lèi)：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）
第四類(lèi)：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）
當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對(duì)于胃排空時(shí)間快或非?？欤⑶揖哂泻芨叩娜芙舛葧r(shí)，藥物的吸收速率和吸收程度就不會(huì)依賴(lài)于藥物的溶出時(shí)間或在胃腸道的通過(guò)時(shí)間。因此，在這種情況下，對(duì)于BCS分類(lèi)1類(lèi)和3類(lèi)的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。
二、基于BCS的生物等效豁免
（一）對(duì)于BCS 1類(lèi)的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：
1.藥物具有高溶解性；
2.藥物具有高滲透性；
3.仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。
（二）對(duì)于BCS 3類(lèi)的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：
1.藥物具有高溶解性；
2.仿制和參比制劑均具有非?？焖俚娜艹?；
3.仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應(yīng)完全相同。對(duì)于上市后變更的有關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。
（三）對(duì)于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過(guò)BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE試驗(yàn)，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，不同品種有所差異，具體選擇要求參見(jiàn)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。
（四）生物等效豁免申請(qǐng)的其他影響因素
當(dāng)一個(gè)口服固體常釋制劑申請(qǐng)基于BCS分類(lèi)的生物等效性豁免時(shí)，應(yīng)注意以下因素可能影響生物等效豁免：
1.輔料
BCS1類(lèi)藥物：輔料有時(shí)候可能會(huì)影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來(lái)說(shuō)使用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料，對(duì)于BCS1類(lèi)快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會(huì)有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和該輔料在處方中對(duì)應(yīng)的功能保持一致（比如潤(rùn)滑劑）。
當(dāng)使用新的輔料，或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料，要補(bǔ)充提交該輔料的使用沒(méi)有影響制劑生物利用度的證明資料。可以通過(guò)將簡(jiǎn)單的水溶液作為參比制劑來(lái)開(kāi)展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會(huì)有問(wèn)題。
BCS3類(lèi)藥物：該類(lèi)藥物和BCS1類(lèi)藥物不同，如果想要申請(qǐng)生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類(lèi)藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對(duì)低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類(lèi)必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應(yīng)與參比制劑相似或相同。
2.前藥（Prodrugs）
前藥的滲透性通常取決于轉(zhuǎn)化藥物的機(jī)理和（解剖學(xué)上的）部位。若藥物前體-藥物的轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在腸道膜滲透之后，則應(yīng)測(cè)定該藥物前體的滲透性。若轉(zhuǎn)化表現(xiàn)在腸道膜滲透之前，則應(yīng)測(cè)定該藥物的滲透性。藥物前體和藥物的溶出、pH溶解度數(shù)據(jù)也應(yīng)與之相關(guān)。
3.復(fù)方制劑
當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各活性組分均為BCS1類(lèi)藥物，可按BCS1類(lèi)藥物要求申請(qǐng)生物豁免，但應(yīng)證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒(méi)有藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，否則不能申請(qǐng)豁免。當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各組分均為BCS3類(lèi)藥物或有BCS1類(lèi)和BCS3藥物，應(yīng)按BCS3類(lèi)藥物要求申請(qǐng)生物豁免，除證明各組分之間無(wú)藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用外，還應(yīng)證明所有輔料為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料。
4.基于BCS 的生物豁免對(duì)下列情況不適用：
（1）治療范圍狹窄的藥品
受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計(jì)的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。
（2）口腔吸收制劑
由于BCS分類(lèi)是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類(lèi)似舌下片或頰下片的制劑。對(duì)于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。
三、申請(qǐng)生物等效豁免應(yīng)提供的資料
（一）高溶解性的數(shù)據(jù)支持（或文獻(xiàn)資料）
1.測(cè)定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成信息。
2.原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分子量，性質(zhì)（酸、堿、兩性或中性）和解離常數(shù)（pKa）。
3.測(cè)試結(jié)果（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)）以表格的形式匯總，不同pH溶液、藥物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大規(guī)格需要的介質(zhì)體積。
4.pH-溶解度的曲線圖
（二）高滲透性的數(shù)據(jù)支持（或文獻(xiàn)資料）
1.測(cè)定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成。
2.人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究（PK），包括設(shè)計(jì)方案和PK數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的方法。
3.對(duì)于直接滲透性研究方法，需要說(shuō)明所用方法的適用性，包括研究方案的描述，受試者、動(dòng)物和上皮細(xì)胞系的選擇標(biāo)準(zhǔn)，供體液里的藥物濃度，分析方法的描述，計(jì)算吸收程度或滲透性的方法等信息。
4.選擇的模型藥物的清單，應(yīng)包含以下數(shù)據(jù)：說(shuō)明研究方法適用性的人體內(nèi)的吸收度數(shù)據(jù)（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)），每個(gè)模型藥物的滲透率值（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)），每個(gè)模型藥物的滲透性分類(lèi)，并根據(jù)滲透性數(shù)據(jù)（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差或95%置信區(qū)間）給吸收程度按照滲透性分類(lèi)上下限和所選內(nèi)標(biāo)作出標(biāo)示。支持一個(gè)被測(cè)原料藥高滲透性的信息包括：被測(cè)原料藥的滲透性數(shù)據(jù)、內(nèi)標(biāo)（平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)）和穩(wěn)定性信息，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候包括支持主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的數(shù)據(jù)，以及確定被測(cè)原料藥的高滲透性的研究方法。
當(dāng)f2值≥50時(shí)，認(rèn)為兩個(gè)物質(zhì)有相似的溶出特性。為了可以使用平均值，則變異系數(shù)（RSD）在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)不應(yīng)超過(guò)20%，在其他時(shí)間點(diǎn)不應(yīng)超過(guò)10%。應(yīng)注意當(dāng)使用上述溶出介質(zhì)時(shí)，若仿制制劑和參比制劑均能在15分鐘內(nèi)溶出標(biāo)示量的85%及以上，則不必再利用f2法比較其相似性，可認(rèn)為溶出曲線相似。
