政策

安徽省發(fā)布新版醫(yī)保藥品目錄：新增415個藥品

5月16日，安徽省人社廳發(fā)布《安徽省基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2018年版)通知。新版藥品目錄將于7月1日起執(zhí)行，與原有目錄相比，新增了415個藥品。

 
廣州32種藥品納入門診目錄

5月16日，廣州市人社局官網(wǎng)發(fā)布通知，明確將32種藥品納入普通門診藥品目錄、6種藥品納入門慢藥品目錄、7種藥品納入門特藥品目錄。

值得注意的是，這32種藥品囊括了2016年7月首批談判成功的3個藥品——替諾福韋二吡呋酯、吉非替尼和?？颂婺?，以及2017年7月36個談判品種中的29個。未納入此次廣州門診目錄的國家談判品種包括：化藥類的重組人尿激酶原、重組人凝血因子VIIa、重組人腦利鈉肽、利妥昔單抗；中藥類的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液、銀杏內(nèi)酯注射液、注射用黃芪多糖。

 
衛(wèi)計委發(fā)文：加強兒童等重點人群抗菌藥物臨床應用管理

近日，衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2018〕9號，要求進一步加強抗菌藥物臨床應用管理?！锻ㄖ诽貏e明確：加強兒童等重點人群抗菌藥物臨床應用管理。

 
新藥

FDA批準首個預防偏頭痛新藥

近日，美國FDA批準了安進公司的Aimoving（erenumab-aooe）作為成人偏頭痛的預防性治療，給藥方式為每月一次注射。值得一提的是，Aimoving是FDA批準的第一個預防性偏頭痛治療藥物，通過阻斷降鈣基因相關肽的活性發(fā)揮作用。

 
恒瑞醫(yī)藥磺達肝癸鈉注射液獲美國FDA批準

5月18日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司已收到美國FDA通知，其申報的磺達肝癸鈉注射液簡略新藥申請（ANDA）已獲得批準，意味著恒瑞可以生產(chǎn)并在美國市場銷售該產(chǎn)品。2009 年，英國 Glaxo Group Ltd 的磺達肝癸鈉注射液在中國獲批上市，至今，國內(nèi)暫無內(nèi)資企業(yè)獲批，但除恒瑞醫(yī)藥外，國內(nèi)另有正大天晴、天津紅日、信泰制藥、遼寧海思科等多家企業(yè)提交了6 類申請。

 
FDA批準首個非阿片類戒斷新藥

近日，美國FDA宣布，批準US WorldMeds的Lucemyra（鹽酸洛非斯汀）用于緩解突然停用阿片類藥物的成人患者戒斷癥狀，該治療最長用藥時間為14天。Lucemyra是一種口服選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，可減少去甲腎上腺素的釋放。

首個Epogen生物仿制藥獲FDA批準

近日，美國FDA宣布，批準輝瑞旗下Hospira的Retacit作為Epogen的生物仿制藥，用于治療由慢性腎病、化療或使用齊多夫定治療HIV感染而導致的貧血癥。

 
FDA批準UCB公司的抗癲癇藥物新適應癥

5月15日，總部位于比利時的生物醫(yī)藥公司UCB宣布，美國FDA已經(jīng)批準了該公司最新的抗癲癇藥物BRIVIACT?（brivaracetam布力西坦）口服制劑的補充新藥申請（sNDA)，用于單獨或輔助治療4歲及以上患者的局部癲癇發(fā)作（partial-onset seizure，POS）。此前，F(xiàn)DA曾批準BRIVIACT?用于單獨或輔助治療16歲及以上患者的POS。

上海醫(yī)藥腫瘤藥SPH3348片劑獲臨床批件

5月17日，上海醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司及其全資子公司上海醫(yī)藥集團（本溪）北方藥業(yè)有限公司開發(fā)的“SPH3348 片”獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的藥物臨床試驗批件。該藥物為選擇性抑制劑，具有抗腫瘤作用，用于非小細胞肺癌(NSCLC)等惡性腫瘤的治療。該藥物國內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品獲批上市。

企業(yè)

阿里健康2018財年收入增長超400% 首次扭虧為盈

5月16日，阿里健康發(fā)布了2018年業(yè)績公告（截止2018年3月31日），報告期內(nèi)，集團實現(xiàn)收入約24.43億元(人民幣，下同)，同比增長414.2%；毛利6.53億元，同比增長248.7%。值得注意的是，若扣除股權激勵費用約1.17億元，則經(jīng)調(diào)整利潤達800萬元，而上一財年則為經(jīng)調(diào)整虧損9832.9萬元，首次實現(xiàn)扭虧為盈。

 
正大天晴的恩替卡韋分散片通過一致性評價

5月15日，中國生物制藥控股的正大天晴藥業(yè)申請的恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）通過一致性評價審核，從申請受理到獲批歷經(jīng)了10個月的時間。恩替卡韋由中美上海施貴寶公司在2005年引入中國市場，商品名為“博路定”，其是治療乙型肝炎的一線藥物。

嘉林藥業(yè)的阿托伐他汀鈣片通過一致性評價

5月15日，德展大健康發(fā)布上市公司公告，稱其全資子公司北京嘉林藥業(yè)股份有限公司已于今日收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局核準簽發(fā)的化學藥品“阿托伐他汀鈣片”的《藥品補充申請批件》。這意味著其核心品種“阿樂”已經(jīng)正式通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。

1.《良好ANDA提交規(guī)范》草案：公開仿制藥申報資料常見缺陷并提出建議

目前,一個仿制藥獲得批準前，平均要經(jīng)過4輪審評，主要是因為申請材料中缺乏必需信息或證據(jù)不充分，不得不要求申請人補充資料。該行業(yè)指南草案旨重點闡述了可能導致ANDA審批延遲的常見缺陷，以及針對申請人如何規(guī)避這些缺陷、如何回復的建議。主要探討的缺陷包括：

* 專利和專營權缺陷

* 標簽缺陷

* 產(chǎn)品質(zhì)量缺陷

* 生物等效性缺陷

2.《良好ANDA評估實踐規(guī)范》：規(guī)范評價行為，以評估（assessment）替代審評（review），對缺陷闡釋更為清晰

這是一份政策和程序文件（Manual of Policy and Procedure，MAPP）。MAPP是描述FDA工作人員如何開展工作的文件，MAPP的公布是為了向行業(yè)提供更大的透明度。這份MAPP是用于規(guī)范仿制藥審評、提高工作效率和有效性的工作手冊，主要目標是減少審評的輪次，提高批準率，加速批準符合要求的仿制藥。

OGD和OPQ將使用術語“評價(assessment)”替代“審評(review)”。此次的MAPP中給出了“評估”的定義，但未說明它與審評的區(qū)別：評估是指對提交的數(shù)據(jù)和信息進行評價和分析，以決定該申請是否符合批準要求并記錄該決定的過程。

該MaPP的重點內(nèi)容包括：

* 引入新的審評模板，使每輪審評更加高效和完整。

* 簡化仿制藥審評流程，由過去的一級、二級和三級審評改為僅進行一級、二級評估，不再進行三級評估。明確各級審評人員的職責，其中部門主任不再進行審評，只是管理內(nèi)部工作，確保遵守實踐規(guī)范，并接受審評員的咨詢。

* 如ANDA申請不能獲得批準，審評人員應更詳細地向申請人解釋申請資料中的缺陷，并具體說明需要何種補充信息、應如何提高補充信息。其目的在于使申請人充分了解其批準延遲的問題，以及如何糾正并再次申請，從而減少后續(xù)的審評輪次。

FDA期望通過發(fā)布和實施這兩份文件以及更多措施，在2018年能夠促進藥品競爭、幫助降低藥價、擴大藥品可及性。

自公告發(fā)布之日起，對已由省級藥品監(jiān)管部門受理并正在國家藥品監(jiān)督管理局審評審批的化學仿制藥注射劑注冊申請，國家藥品監(jiān)督管理局將加大有因檢查的力度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）在嚴格審評的基礎上，根據(jù)審評需要提出現(xiàn)場檢查需求，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）實施現(xiàn)場檢查。

五種情況需現(xiàn)場檢查

1.注射劑的處方、工藝、內(nèi)包材、生產(chǎn)設備發(fā)生變更，屬于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的。

2.國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的。

3.首次申報化學藥注射劑型，相應生產(chǎn)線尚未生產(chǎn)過其他品種的。

4.審評過程發(fā)現(xiàn)真實性存疑等需要核實的。

5.收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的。

檢查重點

核查中心將根據(jù)審評需要對化學仿制藥注射劑注冊申請開展現(xiàn)場檢查，并通知注冊申請人。檢查重點包括注冊申請人整體實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范水平與申報品種無菌保證能力，以及品種申報時動態(tài)生產(chǎn)批次情況，包括生產(chǎn)批量等與申報資料的一致性、真實性等相關內(nèi)容。必要時，核查中心可要求注冊申請人在檢查期間安排動態(tài)生產(chǎn)和抽樣檢驗。

屬于上述第1和第2種情況的，待審評結束后，藥審中心不再通知省級藥品監(jiān)管部門重復進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

公告指出，注冊申請人發(fā)現(xiàn)相關化學仿制藥注射劑注冊申請內(nèi)容存在不真實、不完整等問題的，可以在核查中心通知現(xiàn)場檢查前申請撤回。通知現(xiàn)場檢查后不再接受撤回申請。對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)存在真實性問題甚至弄虛作假的，將依法嚴肅查處。

數(shù)據(jù)說明：
１、銷售數(shù)據(jù)根據(jù)醫(yī)院采購、上市公司年報等信息測算得出。
2、注射劑包括注射液、粉針劑、特殊注射給藥劑型。

▍正大天晴：鹽酸安羅替尼（?？删S），企業(yè)的里程碑

5月14日，國家藥監(jiān)局發(fā)布消息：治療非小細胞肺癌新藥，鹽酸安羅替尼膠囊（?？删S）獲批上市。

據(jù)了解，“?？删S”是正大天晴藥業(yè)集團自主研發(fā)的1.1類新藥。其團隊歷經(jīng)10年10余年的努力，在腫瘤藥物的開發(fā)上取得了突破。安羅替尼上市，是正大天晴發(fā)展史上里程碑式的事件。

這一產(chǎn)品是新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重功效。

“?？删S”是目前晚期非小細胞肺癌抗血管生成靶向藥物中，僅有的單藥有效的口服制劑，而且不良反應較輕，患者耐受性良好。業(yè)內(nèi)專家分析，安羅替尼有望成為晚期非小細胞肺癌患者三線治療的標準用藥。

▍拜耳：艾力雅，2月獲批上市，5月增加適應癥

5月10日，拜耳公司宣布，國家藥品監(jiān)督管理局已批準艾力雅（阿柏西普眼內(nèi)注射溶液）用于治療成人新生血管（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）于2017年6月將該上市申請納入優(yōu)先審評程序。

在2018年2月13日，總局批準“艾力雅”用于治療成人糖尿病性黃斑水腫（DME）上市。

目前，阿柏西普眼內(nèi)注射溶液已有五個適應癥在全球100多個國家獲準上市。全球范圍內(nèi)使用量已超過2000萬支。

▍正大天晴：醋酸加尼瑞克注射液，國內(nèi)首仿

5月2日，中國生物制藥宣布，子公司正大天晴開發(fā)的藥物醋酸加尼瑞克注射液（晴樂）已獲批在國內(nèi)上市，成為該產(chǎn)品的國內(nèi)首仿藥。

“晴樂”是輔助生殖領域的降調(diào)藥，屬于促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物。其適應癥為在接受輔助生殖技術控制性卵巢刺激方案的婦女中使用，可預防過早出現(xiàn)促黃體激素（LH）峰。

隨著中國人口生育年齡的增長以及二胎政策的放開，需要接受輔助生殖治療的女性將會越來越多?！扒鐦贰庇型蔀樵小皻W加利”的有力競品。

▍默沙東：9價HPV疫苗，8天獲批

4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準，用于預防宮頸癌的默沙東9價HPV疫苗（佳達修）上市。4月20日，默沙東的上市申請獲CDE承辦受理。只用了8天，獲批。

5月11日，在海南進行了掛網(wǎng)價格談判，談判價格為1298元/支。

相關數(shù)據(jù)顯示，2016年全球HPV疫苗市場規(guī)模達22.8億美元，其中，默沙東的佳達修(四價+九價)疫苗銷售額為21.7億美元，市場份額超過95%，處于絕對壟斷地位。

據(jù)中國證券網(wǎng)報道，目前已有三家企業(yè)獲批九價HPV疫苗的臨床批件，積極開展臨床試驗。分別是沃森生物子的公司——上海澤潤，以及廈門萬泰和上海博唯。

▍默沙東：艾爾巴韋格拉瑞韋片——“化學英雄”

5月8日，默沙東公司宣布，其慢性丙型肝炎口服直接抗病毒藥物，艾爾巴韋格拉瑞韋片固定劑量復方制劑于，2018年4月28日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）的上市批準，適用于治療基因1、4型慢性丙肝的成年患者。

此次獲批的艾爾巴韋格拉瑞韋片，是由默沙東攜手藥明康德共同參與研發(fā)，雙方還共同榮膺2017美國化學學會“化學英雄”獎。此外，艾爾巴韋格拉瑞韋片還曾被美國FDA兩次授予“突破療法認證”。

▍阿斯利康：百達揚上市，三生制藥代理20年

1月4日，三生制藥發(fā)布公告，一款能夠?qū)崿F(xiàn)一周一次給藥的降糖藥物，獲國家食藥監(jiān)總局批準上市。這是一款胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑周制。商品名是百達揚（Bydureon），通用名是注射用艾塞那肽微球，用于2型糖尿病治療。

目前，GLP-1受體激動劑周制劑已在美國、歐洲、日本、韓國、香港、臺灣等多地上市。此次上市的“百達揚”被認為是中國首個，一周一次給藥的胰高血糖素樣肽-1藥物。

這個藥由阿斯利康研發(fā)，2017年10月11日，三生制藥發(fā)公告，以1億美元，獲此系列藥物在中國的獨家商業(yè)權，有效期20年。

▍西安楊森：欣普尼——抗風濕生物制劑

1月4日，西安楊森制藥宣布，國家食藥監(jiān)總局已經(jīng)批準“欣普尼”（SIMPONI)，即戈利木單抗注射液。用于治療活動性強直性脊柱炎成年患者；也可聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療對MTX在內(nèi)的改善病情抗風濕藥物療效不佳的中到重度活動性類風濕關節(jié)炎成年患者。

“欣普尼”是全人源化抗腫瘤壞死因子（TNF-alpha）單克隆抗體，是中國首個獲批的每月皮下注射一次的抗風濕生物制劑。目前，已在94個國家獲批。

▍恒瑞：硫培非格司亭注射液，即將上市

據(jù)報道，5月8日，國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站信息顯示，恒瑞重磅品種硫培非格司亭注射液（聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子注射液，19K）上市申請（CXSS1700005)的審批狀態(tài)已經(jīng)變更為“審批完畢－待制證”。

是國內(nèi)外臨床指南首推的用于放化療相關中性粒細胞減少癥治療藥物，包括短效和長效兩種類型。據(jù)知情人透露，該品種已獲得批準上市。

分析師預測，這個產(chǎn)品銷售峰值可達20億元。國內(nèi)目前已經(jīng)有近20家企業(yè)生產(chǎn)短效G-CSF藥物，但上市的長效G-CSF藥物僅有百克生物的津優(yōu)力和齊魯制藥的新瑞白兩家。

制銷售和控制類的藥品，因為獲取的過程，手續(xù)復雜，費用昂貴，不屬于本文的討論范圍內(nèi)。本文討論的是最普通的沒有任何限制銷售的藥品，拿下面美國3個最暢銷的藥品作為例子，我們來探討一下為什么美國的參比制劑價格超貴，以及美國病人是如何來承受這樣天價的藥品的。

首先，美國藥品保險公司，給美國病人都會有很大的折扣，即使沒有保險的病人，美國藥房，網(wǎng)上，到處都可以找到打折的卡。美國藥品的標價，對于美國的病人來說是沒有意義的，因為病人都會有非常大的折扣的，比如，50%左右（見下面的3個例子）。參比制劑是用于出口的，沒有這個保險公司的折扣。

從上面3個藥品的價格數(shù)據(jù)看到，美國的藥品價格是全世界最貴的。歐洲不同國家的價格，價格也不同。加拿大德國已經(jīng)慢慢成為藥品第二貴的國家了。

例1，ADVAIR每個月的價格，美國不經(jīng)過保險公司折扣的價格是309.6 美元，美國經(jīng)過保險公司的折扣后的價格154.8美元，全球第二貴的國家，加拿大的價格是74.12美元。如果國內(nèi)采購美國的參比制劑，就要以309.6美元為起點，加上中間供應商轉手的利潤，運費，等。

例2，CRESTOR每個月的價格，美國不經(jīng)過保險公司折扣的價格是216 美元，美國經(jīng)過保險公司的折扣后的價格86.4美元，全球第二貴的國家，德國的價格是40.5美元。如果國內(nèi)采購美國的參比制劑，就要以216美元為起點，加上中間供應商轉手的利潤，運費，等。

例3，HUMIRIA每個月的價格，美國不經(jīng)過保險公司折扣的價格是3430.82 美元，美國經(jīng)過保險公司的折扣后的價格2504.5美元，全球第二貴的國家，德國的價格是1749.26美元。如果國內(nèi)采購美國的參比制劑，就要以3430.82美元為起點，加上中間供應商轉手的利潤，運費，等。

即使打折以后的藥品，美國病人也不是支付打折以后剩余的全部的價格的。保險公司一般讓病人支付一部分的價格，具體每個保險公司不同。但是，像HUMIRIA這樣的藥品，即使支付10%也是無法承受的，美國病人又是如何來對付天價的新特藥品呢？這里就不談沒有保險的窮人，因為窮人患了大病，國家政府的低保，１００％保住的。

我們用HUMIRIA做個例子，比如，保險公司支付75%， 剩下25% 美國病人也是支付不起的。怎么辦？ GILEAD公司有一個病人資助計劃，經(jīng)過評估入選的病人，只需要每個月支付5美元，如果特別窮的，一分錢也不需要支付。 如果你的收入超過一定的限額，不符合GILEAD病人資助計劃的，怎么辦？美國醫(yī)療保險，包括最差的保險–奧巴馬醫(yī)療保險，都有一個條款，就是病人有一個每年最高的醫(yī)療花費金額的限制，比如６５００美元一年，或者６％的工資等，超過這個限額以外，所有的醫(yī)療費用，全部有保險公司報銷。這就是美國藥品超貴，但是，絕大部分美國人民，還是可以承受的起的原因。（真實的一般美國家庭，沒有什么積蓄的，連幾千美元的存款都拿不出來的）。

下面的圖表顯示，２０１６年，美國有保險的病人，１４％抱怨因為藥品價格太高，而停止，或者跳過，或者減少，服用藥品。在沒有保險的美國人中，有33％的病人抱怨因為藥品價格太高，而停止，或者跳過，或者減少，服用藥品。這里的停止服用的藥品，包括非救命必須的藥品，很多美國人服用的藥品，不是１００％需要的，跳過幾次，不一定有什么大的損害的。歐洲國家，全民醫(yī)保，每次吃藥，只需要支付幾歐元的費用，一般只有５％以下的病人抱怨因為藥品價格太高，而停止，或者跳過，或者減少，服用藥品。

制藥上市獲批的基礎，就是有生物等效性研究證明仿制藥與原研藥在吸收的速率和程度上沒有顯著差別，所以研發(fā)的基礎就是需要獲得一定數(shù)量的原研產(chǎn)品來開展生物等效性試驗。一般情況下，仿制藥公司可以在市場上通過經(jīng)銷商或批發(fā)商來購買原研制劑。但是，對于一些安全風險很高的產(chǎn)品，F(xiàn)DA認為有必要再加一道“安全門”，避免它們給患者或潛在的使用者帶來無法控制的風險，那就是REMS。REMS通常要求經(jīng)銷商未經(jīng)許可不得向任何個體或企業(yè)銷售帶有REMS約束的產(chǎn)品，這就使得仿制藥廠必須向原研藥廠直接購買產(chǎn)品。一旦原研藥廠拒絕向仿制藥廠銷售產(chǎn)品，仿制藥公司幾乎沒有任何合法途徑獲得參比制劑，也就無法開展任何研發(fā)活動。這道用以保護患者的“安全門”，有些聰明的原研藥廠也拿它來作為規(guī)避競爭的“防護門”。

REMS是什么

2007年FDAAA頒布時產(chǎn)生了這一新的風險降低計劃，旨在對風險極高的產(chǎn)品采取一系列標簽以外的措施來確保處方藥的獲益大于風險，不當使用帶來的風險可能包括有極強傳染性的、造成嚴重過敏反應的、嚴重肝腎損傷、或者生殖毒性等等。 這些REMS里也經(jīng)常要求ETASU（Elements to Assure Saef Use, 確保安全使用要素），常見的ETASU包括通常包括患者登記、藥師和其他職業(yè)人員需要獲得特殊認證才能有配藥資格、對于醫(yī)生、藥師、或者患者的特殊培訓、潛在妊娠婦女服用可能致畸產(chǎn)品前的額外測試，或者，以及特別的患者監(jiān)控計劃。

所有的在REMS下的NDA和BLA都必須在提交產(chǎn)品申請的時候同步遞交一份執(zhí)行REMS計劃的詳細時間表，NDA和BLA產(chǎn)品的REMS計劃應包含額外的特殊用藥指南或患者說明書、與患者和執(zhí)業(yè)人員的交流計劃、ETASU、執(zhí)行系統(tǒng)等。目前法律要求仿制藥的REMS需要與原研產(chǎn)品一致，與原研企業(yè)達成一致的“共享REMS計劃”，事實上由于涉及到復雜的法律責任承擔問題，僅僅是達成這樣的協(xié)議本身就需要很長時間的談判。FDA已經(jīng)意識到了共享REMS可能會在操作上形成拖延仿制藥進入市場的情況，局長Gottlieb在2017年11月發(fā)布《對共享系統(tǒng) REMS 提交使用藥物主文件（DMF）》指南草案的講話中也表示，F(xiàn)DA正在考慮允許仿制藥申請人請求免除與創(chuàng)新藥公司使用共享REMS的要求?！綟DA 采取基礎步驟改善仿制藥企業(yè)對品牌藥樣品的獲取 2017-11-09】

仿制藥廠起訴原研藥廠均以和解收尾

由于REMS體系是從2007年FDAAA頒布時才開始出現(xiàn)的，而且設計REMS規(guī)定的大品種數(shù)量有限，所以到目前為止，在獲取參比制劑的問題上打官司的案件只有7起，其中最著名的就是Celgene的沙利度胺（反應停）。 由于沙利度胺有可能導致嚴重的胎兒致畸，1998年FDA批準時就嚴格限制了該產(chǎn)品的流通渠道（當時還沒有REMS體系，之一計劃被稱為STEPS，System for Thalidomide Education and Prescribing Safety），STEPS也限制了仿制藥公司從其他渠道獲取參比制劑，2008年Lannet公司嘗試從Celgene購買參比制劑失敗后將它告上法庭，起訴Celgene濫用安全限制要求來阻礙仿制藥廠獲取參比制劑，以強迫消費者支付壟斷的高昂價格，Celgene反訴被駁回后不久，案子就以雙方和解結束。

同樣因為無法獲得樣品起訴原研公司的還有2013年Actelion為波生坦訴Apotex，2014年Mylan為雷利米得訴Celgene，2014年多家企業(yè)為舒倍生訴Reckitt，2015年Natco為安倍生坦訴Gilead，2015年多家企業(yè)為沙利度胺和雷利米得訴Celgene，2017年Amneal為復方舒倍生訴Indivior（前身為Reckitt）。 所有已經(jīng)結束的案例，不論是否涉及仿制藥和原研藥的共享REMS協(xié)議，最終都以和解告終，沒有形成產(chǎn)生允許仿制藥獲取參比制劑的法律通道。

建議立法保障仿制藥企獲取參比制劑
和FDA一樣，對于原研藥公司利用REMS阻攔仿制藥廠獲取參比制劑的情況，國會的進展也是“雷聲大雨點小”。兩黨議員都對這個問題表示了關注而且提出了兩部建議的法案：FAST法案（Fair Access for Safe and Timely Generics Act of 2015）和CREATS法案（Creating and Restoring Equal Access To Equivalent Samples Act of 2017）。它們分別是由俄亥俄州共和黨議員Stiver Steve和佛蒙特州民主黨議員Laehy Patrick Joseph在2015年和2017年提出的。但是這兩部建議法案自從提交到現(xiàn)在暫時還沒有被國會考慮，仍處在法案推介階段。

這兩份法案都試圖從立法的角度維護Hatch-Waxman法案的精神，把仿制藥競爭作為降低藥品開支，惠及民眾的辦法之一。 兩部建議的法案都提到了要求原研藥廠在FDA批準的情況下，在仿制藥廠提出請求的一定時間內(nèi)提供帶有REMS要求的樣品，同時也增加了更多有關生物等效性試驗中出現(xiàn)安全問題的法律責任分配問題。

FDA前副局長實名反對，新法案爭議紛紛
這兩部法案在國會沒有繼續(xù)推動的跡象，反而引來了批評聲音，F(xiàn)DA前副局長Peter Pitts在著名的《投資人商報》上發(fā)表評論文章，聲稱如果允許仿制藥公司獲取REMS會嚴重影響患者的安全，會摧毀FDA盡力為安全用藥搭建的最后屏障，而且會讓原研藥公司承擔不必要的法律責任。

而著名的Lachman公司的FDA前官員Bob Pollock先生則發(fā)文直指這位前局長說話不合事實和邏輯混淆，首先生物等效性試驗的對象絕大多數(shù)是健康志愿者而非患者，其次，生物等效性試驗的方案是經(jīng)過FDA批準的，包含在REMS（或者共享REMS）下的執(zhí)行方案，最后，生物等效性試驗的樣本數(shù)較少，樣品嚴格控制，不會引入大量市場上需要服藥的患者。唯一的爭議在于，由于生物等效性試驗通常由CRO公司開展，不直接受原研藥公司監(jiān)控 , 一旦出現(xiàn)安全性問題應如何分配法律責任。Pollock先生認為這類批評是“風馬牛不相及”的批評 , 而且患者由于壟斷高昂價格買不到藥比大公司承擔法律責任是更重要的公共健康問題。

多次聽證已經(jīng)讓我們知道由于這種競爭壁壘帶來的藥價提升可能在幾十倍的數(shù)量級上 , 我們不知道這位前副局長是揣著明白裝糊涂，還是真有對新建議立法的擔憂，但是可以看出的是，這樣的言論 , 無疑是對原研藥公司有利的。

問題到底有多嚴重？

看到這里您可能會問，那到底有多少產(chǎn)品會受影響？答案可能不如我們想象的多。截止到2018年4月FDA公布的所有已獲批REMS涉及66個物質(zhì)78個產(chǎn)品，其中10個共享REMS計劃，10個ANDA，13個BLA和45個NDA。 這些REMS產(chǎn)品大部分是激素類或神經(jīng)抑制產(chǎn)品 , 還有一些涉及到使用器械的復雜組合產(chǎn)品。 當然 , 也都是利潤頗豐的品種。 隨著越來越多企業(yè)自主提交REMS計劃和用藥指南補充說明 , 可以預見的是，使用REMS可能會成為原研藥企業(yè)對抗仿制藥競爭的又一有力工具。但最后，不論是原研企業(yè)繼續(xù)壟斷還是巨額賠償?shù)耐ネ夂徒?，承擔成本的還是患者和支付方。

生物制藥市場火火火

據(jù)IMS Health統(tǒng)計，2014年全球生物制藥市場規(guī)模已達到2140億美金，市場占有份額也從2001年的10.5%增長至2014年的21.3%，以高于全球制藥市場增長的良好態(tài)勢蓬勃發(fā)展。近幾年來，技術方面的突破也會加速生物技術在制藥領域的應用和新藥的研發(fā)。在這樣的背景下，全球制藥巨頭都瞄準了生物制藥這一新興的領域，爭相開發(fā)生物醫(yī)藥市場。

美國、德國和日本位列生物制藥市場占有前三的排名，其中具備絕對優(yōu)勢的美國，市場份額從2010年的45.4%增至2014年的49.4%。此外，中國的生物制藥發(fā)展勢頭喜人，市場份額從2010年的1.7%增長至2014年的2.8%。

全球主要國家生物藥市場份額一覽

來源: IMS Health

從疾病領域的市場占有率看，排名前五的生物制劑治療領域依次為：類風濕性關節(jié)炎（18%）、糖尿?。?7%）、腫瘤（13%），以及疫苗和免疫激動劑（占比分別為7%和6%）。

3月28日，在由中共廣州市委、廣州市人民政府主辦，廣藥醫(yī)藥集團有限公司承辦的“2017中國廣州國際投資年會生物醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)分論壇”上，廣州白云山南方抗腫瘤生物制品股份有限公司成立揭牌儀式，并明確該公司將主要開展新型抗腫瘤疫苗的開發(fā)及應用項目，產(chǎn)品有望填補國內(nèi)治療性肝癌疫苗的空白。

由此可以看到，廣藥白云山在生物制藥制劑領域正是選擇了以疾病市場占有率前五的疫苗為切入。

合作開發(fā)，新型抗腫瘤疫苗為全球首創(chuàng)

新康界了解到，廣州白云山南方抗腫瘤生物制品股份有限公司是廣藥白云山屬下全資子公司廣州白云山拜迪生物醫(yī)藥有限公司與南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院、東莞市長大生物科技有限公司、廣東省粵科財政股權投資有限公司及李明松五方共同發(fā)起成立，主要承擔的抗腫瘤疫苗項目，注冊資本為人民幣9

春節(jié)前，從全國食品藥品醫(yī)療器械檢驗工作電視電話會議上傳出消息，2017年仿制藥一致性評價工作將由啟動、籌備階段轉入品種申報、檢查檢驗和審評的全面實施階段。事實上，到1月20日止，國家食品藥品監(jiān)管總局(CFDA)已結束了對一致性評價研究現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、臨床試驗核查、有因檢查等指導原則的意見征求。

在2016年工作的基礎上，CFDA將繼續(xù)推進參比制劑備案、技術指導原則的完善、申報資料的規(guī)范、復核檢驗模板的制定等業(yè)務工作。目前，289個品種的復檢工作和復核指南均已分配到31個省藥檢所，每個品種都有專屬技術標準和復檢機構。各承擔檢驗工作的機構將對生產(chǎn)企業(yè)報送的一致性評價資料進行復核，根據(jù)復核結果，逐步建立我國的口服固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫。

2017年，仿制藥一致性評價將全面推進。然而相當一部分的制藥企業(yè)受制于高昂的評價費用，面臨著逐步退出或放棄部分品種的選擇。大家不禁會提出一系列的疑問：“企業(yè)該如何選品種?低價藥、小品種怎么做?對未來行業(yè)格局有什么影響?”帶著這些問題，眾多醫(yī)藥大咖齊聚一堂在米交匯上展開了激烈的討論。

 
點評專家 朱迅

原白求恩醫(yī)科大學副校長、新天域資本顧問、《藥學進展》副主編

一致性評價曾走過血淋淋的歷史，美國搞過，日本也搞過，中國現(xiàn)在已經(jīng)是世界第二大醫(yī)藥國，其經(jīng)濟總量也已排在世界第二。作為政府，要讓每一個公民能用上放心的藥品。作為行業(yè)，每個企業(yè)自身，無論是生產(chǎn)企業(yè)也包括研發(fā)企業(yè)，也包括很多CRO公司，應該對得起我們從事的職業(yè)，使安全可靠有效的藥品變成老百姓服用的放心藥。
 
歐陽靜波：新規(guī)引發(fā)行業(yè)大洗牌

廣西梧州中恒集團總裁 歐陽靜波

從一系列藥監(jiān)新政來看，這是新常態(tài)帶給我們產(chǎn)業(yè)調(diào)整的必然。一致性評價在國外同樣經(jīng)歷過痛苦的過程，美國、日本都是如此，他們現(xiàn)在已經(jīng)走到了世界前列。最早期的一致性評價幾十萬一百萬，現(xiàn)在價碼是300萬-500萬，甚至達到600萬，對于生產(chǎn)企業(yè)來說覺得不可接受，但這確確實實是我們國家藥政和時代的進步。

一致性評價新規(guī)出來之后，做化藥仿制藥的公司感覺到了比較大的壓力，大家感覺到這一輪供給側改革確確實實要淘汰落后產(chǎn)能，會有大的洗牌。在這個過程中，會給輔料企業(yè)和CRO企業(yè)帶來機會。

一致性評價讓制藥工業(yè)企業(yè)重新進行產(chǎn)品篩選和中心定位，往往壓力才是動力，沒有急迫性，沒有背水一戰(zhàn)的決心，一個企業(yè)不會置之死地而后生，重新定位產(chǎn)品篩選，這也是一種機遇。資本與并購，包括海外和國內(nèi)的并購，也會給我們的產(chǎn)品線補充帶來機會。

一致性評價帶來的挑戰(zhàn)非常大，壓力非常大，但我個人更多的感受是時代發(fā)展，因為它是時代發(fā)展的脈搏，前進的動力，所以我們看到更多的是機遇。

點評：進步一定伴隨著淘汰落后，過程就是洗牌，意味著倒出來很多空間，也出現(xiàn)了很多機會，總結得很精辟。
 
陳永紅：升級企業(yè)的質(zhì)量、體系、生產(chǎn)

廣東眾生藥業(yè)董事總經(jīng)理 陳永紅

在國家公布的289個制藥產(chǎn)品中，廣東眾生藥業(yè)的品種數(shù)量排名第八位，我們非常主動地參與仿制藥的一致性評價，形成了一些溝通機制。到底做哪些產(chǎn)品，不做哪些產(chǎn)品，我們有產(chǎn)品篩選模型，每個月有一次項目進度匯報會。我們希望借此機會做三個升級：質(zhì)量、體系、生產(chǎn)升級。這兩年我們花大力氣做生產(chǎn)研究，如果沒有生產(chǎn)的管理，前期的研發(fā)無法產(chǎn)業(yè)化，未來也沒有競爭力，這就是我們做決策的邏輯。

點評：陳總講的是蘊含很深的決策考量。品種多的面臨篩選，品種少的也在想辦法，在洗牌的過程中怎么抓住機會。如何經(jīng)營選擇，每個企業(yè)有每個企業(yè)自己不同的選擇邏輯，但是過程中還有很多主觀因素需要思考。
 
劉平：生物等效是洗牌的過程

深圳奧薩醫(yī)藥研發(fā)總裁 劉平

我們基本上不做仿制藥，在技術上談點體會。最近我們從另外一個側面研討，如果沒辦法驗證生物等效怎么辦?臨床等效怎么做?國外有什么例子，我們做了一點這方面的探討。

我們看到國外有很多這方面的例子，生物等效沒法做，比如天然人體存在的成分，或者生物做出來就是不等效，這種情況下又認為這個藥品是必須的，怎么辦?就要用臨床等效，臨床等效時間長，費用高，現(xiàn)在看來好多情況不一定。從科學角度講，臨床等效肯定高于生物等效。

當你生物等效無法做，或者說生物本身不等效時，這種情況下國外有成功的例子，可以供大家參考。

生物等效是洗牌的過程，也給了真正的仿制藥未來有重新定價的機會，與原研藥形成差不多的價格，在一個價格水平上競爭。

點評：在洗牌的過程中，一些創(chuàng)新企業(yè)正好可以借助此次機會進入仿制藥市場。我們做過一次調(diào)研，感覺到企業(yè)對一致性評價的理解偏差非常大，很多企業(yè)根本沒有想到一致性評價對產(chǎn)業(yè)格局的真正影響是什么，真正影響絕對不僅限于現(xiàn)在這289個基藥品種，要看得更長遠一些。

黃凌云：對企業(yè)來說是機會

廣東瑞興醫(yī)藥董事長 黃凌云

廣東瑞興醫(yī)藥2016年1月份上新三板，以商業(yè)為主、研發(fā)生產(chǎn)為輔。一致性評價對于我們這類企業(yè)來說無疑是機會。我們接觸的上游企業(yè)都是中小藥廠，一致性評價涵蓋了這么多產(chǎn)品，給了很多機會。我們接下來2-3年干的就是這個事，找兩三個新的合作伙伴，拿些一致性評價的品種回來做，不僅要盯著289個基藥品種，后面還將有更多的產(chǎn)品。

點評：大家千萬別把一致性評價作為孤立的事件來看待，緊接著，還會有生產(chǎn)工藝核查，比一致性評價的影響還要深。這個過程將逼著企業(yè)一步步向規(guī)范、可控、科學、嚴謹靠攏。

黃慶文：壓力很大，但要迎難而上

廣東逸舒制藥董事長 黃慶文

逸舒制藥共有兩家藥廠，一致性評價涉及八個品種。對中小藥企來講，我們覺得壓力很大，但肯定要迎難而上。在品種選擇上，先行選擇銷售額較大的兩三個品種來做，最后爭取做到五六個。

我們希望通過努力能有1-2個品種沖到前三家之內(nèi)，從銷售的角度看，進入前三家，在招標上有很大的優(yōu)勢。國內(nèi)一開始搞GMP的時候，很多人拖著，結果前期通過GMP的企業(yè)搶占了先機。

我們現(xiàn)在也在收購一些品種，一致性評價后，收購的策略發(fā)生了一定變化，比如我們可能更偏向于中藥品種。

點評：這次一定是剩者為王，想剩下來就要知道哪有坑、哪有陷阱、哪是思路。企業(yè)可能有很多死法，有擠死、餓死、撐死，一致性評價給了很好的機會，每個企業(yè)都應該圍繞自己的情況做幾輪深入的探討。
 
張明：一致性評價提高仿制藥質(zhì)量

北京星昊醫(yī)藥研發(fā)副總 張明

國產(chǎn)的仿制藥質(zhì)量和療效不能跟原研藥等同，所以價格和市場占有率就不能與原研藥等同。這是經(jīng)濟問題還是政策問題，抑或是技術問題?如果是經(jīng)濟問題，用技術手段能不能解決?國產(chǎn)藥不如進口藥，在很大程度上，價格水平是決定因素。如果在價格上有空間，國產(chǎn)藥都愿意做好，也能夠做好。

國內(nèi)醫(yī)藥市場充斥著大量療效不確切、缺少循證醫(yī)學依據(jù)的品種，這些品種利用率很高，占用了大量醫(yī)療資源。建議采取一些手段，讓療效不確切的品種退出市場。一致性評價首先選擇289個基藥“開刀”，回避了那些“有問題”的品種，這樣一來，有可能使價廉效佳的品種受到限制，而一些不好的藥有了生存空間。

對于找不到參比制劑的品種，由企業(yè)開展臨床實驗。如果沒有一家開展臨床實驗，會不會出現(xiàn)一個情況?市場上這個產(chǎn)品仍在售，盡管它是無效的。

從好的方面講，一致性評價能夠促進行業(yè)重組，對市場重新洗牌，加速與國際接軌，如果能實現(xiàn)這個目標，一致性評價對于仿制藥的質(zhì)量提高將起到很大的作用。這需要國家有強大的決心、人員、政策配套，如果不能執(zhí)行下去，可能會出現(xiàn)管住一塊、另一塊仍然亂象重生的現(xiàn)象。

點評：一致性評價必須先從基藥開刀，基藥的處方涉及到每個人，路要一步步走，做完固體制劑的一致性評價之后，一定是生化藥，也包括中藥制劑。在一定程度上，國家監(jiān)管部門首先考慮的是用藥安全，藥物評價安全、有效、可控是全球統(tǒng)一的標準。

一致性評價牽動很多，但是大格局不會變，就是要做到讓大家吃的藥是安全、可控、有良心的藥。

江鴻：做中國的仿制藥領先企業(yè)

江西施美藥業(yè)董事長 江鴻

我們一直在講創(chuàng)新藥，但實際上創(chuàng)新藥不好做。我建議還是先做好仿制藥，我的企業(yè)定位就是做中國的仿制藥領先企業(yè)，如果還往高走，就做中國的改良型藥品領先企業(yè)。

魏林華：市場容量未來會擴大

廣東三信藥業(yè)董事長 魏林華

我們原來是以代理經(jīng)銷為主的企業(yè)，也兼一些項目的投資運營，我們也想抓住一致性評價這樣的機會，投資一些產(chǎn)品。但這個挑戰(zhàn)不小。一致性評價對于行業(yè)競爭度的提高肯定有幫助，對有經(jīng)驗的人，一致性評價對他們是很有利的。對中小企業(yè)也有很多機會，市場容量以后會擴大。

做一致性評價這么難，低價藥小品種花一兩千萬去做恐怕也不大現(xiàn)實，這類品種怎么做?我把這個問題拋出來。

點評：你困惑，所有企業(yè)都困惑，我也很困惑。但你認為中國需要5000家制藥企業(yè)嗎?或許，誰能夠盡早地不困惑，誰就走在了前面。
 
張自然：選品種是一項挑戰(zhàn)

中投中財投資公司執(zhí)行董事、中國中藥協(xié)會副會長 張自然

企業(yè)怎么選品種? 289個品種對應的17440個批文，其中有一個批文的是400多個廠家。企業(yè)怎么選，這是很大的挑戰(zhàn)。粗略算來，現(xiàn)在全國過億品種大大小小差不多有1500個。一致性評價肯定是為了療效確切，又要安全，淘汰落后產(chǎn)能的方式很多，現(xiàn)在GMP已經(jīng)過去了，也沒有覺得藥廠死了多少，盡管品種的質(zhì)量有待考察，最終還是要提高行業(yè)的集中度，淘汰產(chǎn)能。

現(xiàn)在制藥企業(yè)本身作為主體，重點就是品種選擇的策略，以帶動延伸的CRO優(yōu)質(zhì)輔料、優(yōu)質(zhì)原料等。

一、化學藥品新注冊分類1、2類別藥品的注冊申請，按照《關于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費標準的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年 第53號，以下簡稱2015年53號公告）中新藥注冊費標準收費；化學藥品新注冊分類3、4類別藥品的注冊申請，按照2015年53號公告中仿制藥注冊費標準收費。
其中，生產(chǎn)企業(yè)位于境內(nèi)的，按照2015年53號公告中國產(chǎn)注冊費標準收費；生產(chǎn)企業(yè)位于境外的，按照2015年53號公告中進口注冊費標準收費。

二、化學藥品新注冊分類5類別藥品的注冊申請，按照2015年53號公告中進口無需臨床試驗的生產(chǎn)/上市、進口需臨床試驗的生產(chǎn)/上市注冊費標準收費。

三、2016年51號公告發(fā)布實施后，及本通告發(fā)布實施前，按照新注冊分類受理的但《行政許可項目繳費通知書》中適用收費標準與本通告不一致的，申請人于2016年10月30日前向原受理部門申請退還或補交相關費用。申請人需提交的材料包括：
（一）退費或補交費用申請；
（二）銀行匯款單據(jù)（復印件）；
（三）《非稅收入一般繳款書》（申請補交費用時提供復印件，申請退費時提供原件）；
（四）《藥品注冊申請表》（復印件）；
（五）《受理通知書》（復印件）。

四、2016年51號公告發(fā)布實施前已受理，并申請按照新注冊分類進行審評審批的，申請人向原受理部門申請補交相關費用。申請人補交相關費用前，相應注冊申請的審評審批工作暫停。申請人需提交的材料包括：
（一）補交費用申請；
（二）銀行匯款單據(jù)（復印件）；
（三）《非稅收入一般繳款書》（復印件）；
（四）《藥品注冊申請表》（復印件）；
（五）《受理通知書》（復印件）。

特此通告。