自1984年Hatch-Waxman法案拉開了現(xiàn)代仿制藥行業(yè)大幕，原研公司就從沒停止過使用各種各樣的策略來延遲仿制藥進(jìn)入市場打破他們的壟斷，除了我們最熟悉的專利訴訟，還有授權(quán)仿制藥、專利常青、付費延遲等等。近十年來，原研藥公司又出新招，利用REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, 風(fēng)險評估與減輕策略）作為工具，來阻止或者拖延仿制藥公司獲得參比制劑。

制藥上市獲批的基礎(chǔ)，就是有生物等效性研究證明仿制藥與原研藥在吸收的速率和程度上沒有顯著差別，所以研發(fā)的基礎(chǔ)就是需要獲得一定數(shù)量的原研產(chǎn)品來開展生物等效性試驗。一般情況下，仿制藥公司可以在市場上通過經(jīng)銷商或批發(fā)商來購買原研制劑。但是，對于一些安全風(fēng)險很高的產(chǎn)品，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要再加一道“安全門”，避免它們給患者或潛在的使用者帶來無法控制的風(fēng)險，那就是REMS。REMS通常要求經(jīng)銷商未經(jīng)許可不得向任何個體或企業(yè)銷售帶有REMS約束的產(chǎn)品，這就使得仿制藥廠必須向原研藥廠直接購買產(chǎn)品。一旦原研藥廠拒絕向仿制藥廠銷售產(chǎn)品，仿制藥公司幾乎沒有任何合法途徑獲得參比制劑，也就無法開展任何研發(fā)活動。這道用以保護(hù)患者的“安全門”，有些聰明的原研藥廠也拿它來作為規(guī)避競爭的“防護(hù)門”。

REMS是什么

2007年FDAAA頒布時產(chǎn)生了這一新的風(fēng)險降低計劃，旨在對風(fēng)險極高的產(chǎn)品采取一系列標(biāo)簽以外的措施來確保處方藥的獲益大于風(fēng)險，不當(dāng)使用帶來的風(fēng)險可能包括有極強(qiáng)傳染性的、造成嚴(yán)重過敏反應(yīng)的、嚴(yán)重肝腎損傷、或者生殖毒性等等。 這些REMS里也經(jīng)常要求ETASU（Elements to Assure Saef Use, 確保安全使用要素），常見的ETASU包括通常包括患者登記、藥師和其他職業(yè)人員需要獲得特殊認(rèn)證才能有配藥資格、對于醫(yī)生、藥師、或者患者的特殊培訓(xùn)、潛在妊娠婦女服用可能致畸產(chǎn)品前的額外測試，或者，以及特別的患者監(jiān)控計劃。

所有的在REMS下的NDA和BLA都必須在提交產(chǎn)品申請的時候同步遞交一份執(zhí)行REMS計劃的詳細(xì)時間表，NDA和BLA產(chǎn)品的REMS計劃應(yīng)包含額外的特殊用藥指南或患者說明書、與患者和執(zhí)業(yè)人員的交流計劃、ETASU、執(zhí)行系統(tǒng)等。目前法律要求仿制藥的REMS需要與原研產(chǎn)品一致，與原研企業(yè)達(dá)成一致的“共享REMS計劃”，事實上由于涉及到復(fù)雜的法律責(zé)任承擔(dān)問題，僅僅是達(dá)成這樣的協(xié)議本身就需要很長時間的談判。FDA已經(jīng)意識到了共享REMS可能會在操作上形成拖延仿制藥進(jìn)入市場的情況，局長Gottlieb在2017年11月發(fā)布《對共享系統(tǒng) REMS 提交使用藥物主文件（DMF）》指南草案的講話中也表示，F(xiàn)DA正在考慮允許仿制藥申請人請求免除與創(chuàng)新藥公司使用共享REMS的要求。【FDA 采取基礎(chǔ)步驟改善仿制藥企業(yè)對品牌藥樣品的獲取 2017-11-09】

 

仿制藥廠起訴原研藥廠均以和解收尾

 

由于REMS體系是從2007年FDAAA頒布時才開始出現(xiàn)的，而且設(shè)計REMS規(guī)定的大品種數(shù)量有限，所以到目前為止，在獲取參比制劑的問題上打官司的案件只有7起，其中最著名的就是Celgene的沙利度胺（反應(yīng)停）。 由于沙利度胺有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒致畸，1998年FDA批準(zhǔn)時就嚴(yán)格限制了該產(chǎn)品的流通渠道（當(dāng)時還沒有REMS體系，之一計劃被稱為STEPS，System for Thalidomide Education and Prescribing Safety），STEPS也限制了仿制藥公司從其他渠道獲取參比制劑，2008年Lannet公司嘗試從Celgene購買參比制劑失敗后將它告上法庭，起訴Celgene濫用安全限制要求來阻礙仿制藥廠獲取參比制劑，以強(qiáng)迫消費者支付壟斷的高昂價格，Celgene反訴被駁回后不久，案子就以雙方和解結(jié)束。

同樣因為無法獲得樣品起訴原研公司的還有2013年Actelion為波生坦訴Apotex，2014年Mylan為雷利米得訴Celgene，2014年多家企業(yè)為舒倍生訴Reckitt，2015年Natco為安倍生坦訴Gilead，2015年多家企業(yè)為沙利度胺和雷利米得訴Celgene，2017年Amneal為復(fù)方舒倍生訴Indivior（前身為Reckitt）。 所有已經(jīng)結(jié)束的案例，不論是否涉及仿制藥和原研藥的共享REMS協(xié)議，最終都以和解告終，沒有形成產(chǎn)生允許仿制藥獲取參比制劑的法律通道。

建議立法保障仿制藥企獲取參比制劑
和FDA一樣，對于原研藥公司利用REMS阻攔仿制藥廠獲取參比制劑的情況，國會的進(jìn)展也是“雷聲大雨點小”。兩黨議員都對這個問題表示了關(guān)注而且提出了兩部建議的法案：FAST法案（Fair Access for Safe and Timely Generics Act of 2015）和CREATS法案（Creating and Restoring Equal Access To Equivalent Samples Act of 2017）。它們分別是由俄亥俄州共和黨議員Stiver Steve和佛蒙特州民主黨議員Laehy Patrick Joseph在2015年和2017年提出的。但是這兩部建議法案自從提交到現(xiàn)在暫時還沒有被國會考慮，仍處在法案推介階段。

這兩份法案都試圖從立法的角度維護(hù)Hatch-Waxman法案的精神，把仿制藥競爭作為降低藥品開支，惠及民眾的辦法之一。 兩部建議的法案都提到了要求原研藥廠在FDA批準(zhǔn)的情況下，在仿制藥廠提出請求的一定時間內(nèi)提供帶有REMS要求的樣品，同時也增加了更多有關(guān)生物等效性試驗中出現(xiàn)安全問題的法律責(zé)任分配問題。

FDA前副局長實名反對，新法案爭議紛紛
這兩部法案在國會沒有繼續(xù)推動的跡象，反而引來了批評聲音，F(xiàn)DA前副局長Peter Pitts在著名的《投資人商報》上發(fā)表評論文章，聲稱如果允許仿制藥公司獲取REMS會嚴(yán)重影響患者的安全，會摧毀FDA盡力為安全用藥搭建的最后屏障，而且會讓原研藥公司承擔(dān)不必要的法律責(zé)任。

而著名的Lachman公司的FDA前官員Bob Pollock先生則發(fā)文直指這位前局長說話不合事實和邏輯混淆，首先生物等效性試驗的對象絕大多數(shù)是健康志愿者而非患者，其次，生物等效性試驗的方案是經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的，包含在REMS（或者共享REMS）下的執(zhí)行方案，最后，生物等效性試驗的樣本數(shù)較少，樣品嚴(yán)格控制，不會引入大量市場上需要服藥的患者。唯一的爭議在于，由于生物等效性試驗通常由CRO公司開展，不直接受原研藥公司監(jiān)控 , 一旦出現(xiàn)安全性問題應(yīng)如何分配法律責(zé)任。Pollock先生認(rèn)為這類批評是“風(fēng)馬牛不相及”的批評 , 而且患者由于壟斷高昂價格買不到藥比大公司承擔(dān)法律責(zé)任是更重要的公共健康問題。

多次聽證已經(jīng)讓我們知道由于這種競爭壁壘帶來的藥價提升可能在幾十倍的數(shù)量級上 , 我們不知道這位前副局長是揣著明白裝糊涂，還是真有對新建議立法的擔(dān)憂，但是可以看出的是，這樣的言論 , 無疑是對原研藥公司有利的。

 

問題到底有多嚴(yán)重？

看到這里您可能會問，那到底有多少產(chǎn)品會受影響？答案可能不如我們想象的多。截止到2018年4月FDA公布的所有已獲批REMS涉及66個物質(zhì)78個產(chǎn)品，其中10個共享REMS計劃，10個ANDA，13個BLA和45個NDA。 這些REMS產(chǎn)品大部分是激素類或神經(jīng)抑制產(chǎn)品 , 還有一些涉及到使用器械的復(fù)雜組合產(chǎn)品。 當(dāng)然 , 也都是利潤頗豐的品種。 隨著越來越多企業(yè)自主提交REMS計劃和用藥指南補(bǔ)充說明 , 可以預(yù)見的是，使用REMS可能會成為原研藥企業(yè)對抗仿制藥競爭的又一有力工具。但最后，不論是原研企業(yè)繼續(xù)壟斷還是巨額賠償?shù)耐ネ夂徒猓袚?dān)成本的還是患者和支付方。